Tiếp nối phần đầu, nội dung của phim CIA Tái Xuất 2 bắt đầu từ việc nhân viên CIA đã nghỉ hưu Frank Moses đang yêu Sarah Ross và đang tận hưởng cuộc sống bình thường của họ. Hoàn toàn bất ngờ, Marvin Bogss gặp Frank trong siêu thị và nói rằng Wikileaks đã tiết lộ thông tin mà họ đã tham gia và biết nơi ở của Nightshade, một vũ khí hạt nhân cầm tay được nhập lậu thành từng mảnh và giấu ở Nga. Bây giờ các đặc vụ hàng đầu trên thế giới đang làm theo hợp đồng để tìm kiếm họ nhằm trả lời câu hỏi rằng Nightshade đang ở đâu. Bộ ba sau đó đã tới Paris và hợp tác với Katja của Nga để theo dõi cựu đặc vụ Nga ‘The Frog’ , họ muốn có thêm thông tin về hành động lần này.

Họ biết rằng nhà phát minh lỗi lạc – Tiến sĩ Edward Bailey, có thể biết vũ khí ở đâu. Họ phát hiện ra rằng Bailey đã được thực tập tại một trại tị nạn ở London bởi MI-6 trong ba mươi hai năm và Victoria của Anh gia nhập đội. Họ giải cứu Bailey và phát hiện ra thiết bị hạt nhân được giấu trong điện Kremlin. Chẳng mấy chốc, một người Hàn Quốc nguy hiểm tên là Han đã gia nhập nhóm để mong lấy lại vũ khí. Nhưng tay sát thủ nguy hiểm Jack Horton đang săn lùng Frank và sẽ không dừng lại cho đến khi hắn ta lấy lại được bom hạt nhân.