Nathan Drake (Tom Holland) thông minh đường phố được tuyển dụng bởi thợ săn kho báu dày dạn Victor “Sully” Sullivan (Mark Wahlberg) để phục hồi một tài sản do Ferdinand Magellan tích lũy được và bị mất 500 năm trước bởi Nhà của Moncada. Bắt đầu là một công việc trộm cắp dành cho bộ đôi trở thành một cuộc đua chạy nước miếng, chạy trên toàn cầu để đạt được giải thưởng trước Santiago Moncada (Antonio Banderas) tàn nhẫn, người tin rằng anh ta và gia đình anh ta là những người thừa kế hợp pháp. Nếu Nate và Sully có thể giải mã manh mối và giải quyết một trong những bí ẩn lâu đời nhất thế giới, họ đứng để tìm kho báu trị giá 5 tỷ đô la và có lẽ thậm chí là người anh trai thất lạc từ lâu của Nate … nhưng chỉ khi họ có thể học cách làm việc cùng nhau.