Nội dung của Vượt Ngục 2 tiếp tục xoay quanh hai anh em nhà Scofield, một người đã bị kết án tử hình cho một tội ác mà không phải anh làm trong khi người em trai của anh vốn là một kỹ sư thiên tài, đã nghĩ ra một kế hoạch tỉ mỉ để giúp anh trai mình thoát khỏi nhà tù. 2 anh em, cùng với sáu tù nhân khác tại Fox River bang Penitentiary, cùng nhau vượt ngục thoát ra khỏi nhà tù. Trong khi, ở Vượt Ngục 2, sau một cuộc săn đuổi kịch tích của rất nhiều cảnh sát đặc vụ. Theo con sông, nhóm chia tách và các thành viên đi theo con đường riêng của mình, thỉnh thoảng gặp gỡ để giúp đỡ lẫn nhau. Họ đấu tranh để thoát khỏi cảnh sát trong khi tránh một nhóm bí mật của công ty đa quốc gia muốn tất cả chúng chết…

Thoát ra khỏi nhà tù sau phần 1, bối cảnh của Vượt Ngục 2 sẽ có những sự thay đổi đáng kể, nó được diễn ra ở Dallas, Texas gần các vùng nông thôn và thành thị. Trong khi, ở ba tập phim cuối cùng, những cảnh quay được thực hiện tại Pensacola, Florida để đại diện cho Panama. Bộ phim được dự kiến sẽ mang lại 50 triệu USD vào thành phố Dallas. Việc quay phim cho mỗi tập phim đã đóng góp khoảng 1,4 triệu USD cho nền kinh tế địa phương.