Nội dung trong Phim Bạch Xà: Duyên Khởi được lấy bối cảnh vào những năm cuối thời Đường. Khi đó có một người được biết đến là quốc sư, ông ra vô cùng độc ác, cũng chỉ vì mối hận với xà tộc, mà ông ta đã truyền lệnh xuống, bắt dân chúng phải bắt hết sạch rắn, để luyện pháp khí. Khi đó để có thể ngăn chặn được mối họa này Bạch Xà – Tiểu Bạch đã lên đường ám sát quốc sư, tuy nhiên nàng đã gặp phải một số sự cố, khiến cho nàng bị mất trí nhớ, cũng chính lúc này một chàng trai có tên là A Tuyên đã ra tay cứu giúp, A Tuyên chính là tiền kiếp của Hứa Tiên.

Được sự giúp đỡ của A Tuyên, cô nàng rắn Tiểu Bạch đã bắt đầu dấn thân vào con đường mạo hiểm tìm lại kí ức của mình. Tuy nhiên lửa gần rơm lâu ngày cũng bén, họ bắt đầu dần dần nảy sinh tình cảm với nhau, thế nhưng lúc này thân phận xà yêu của nàng cũng được hé lộ. Người và yêu vốn khác biệt, liệu họ có vượt qua được thử thách này?