Nội dung phim Vụ Án Bí Ẩn xoay quanh hành trình phá án của hội thần thám tuyên án CCI, bao gồm 4 thành viên chủ chốt là Bạch Khánh Hùng, Hoàng Lộ Dương, Lam Hải Phong và Hồng Tuấn Viên. Trong đó, Khánh Hùng là người đội trưởng mẫu mực, anh cũng chính là người kêu gọi 3 người còn lại cùng tham gia với mình. Trong những khoảng thời gian đầu hợp tác, họ xảy ra khá nhiều mâu thuẫn nhưng sau đó dần dần tìm được tiếng nói chung và hiểu nhau hơn.

Cùng nhau tham gia phá án, họ hoạt động theo hình thức thám tử riêng, sẵn sàng giúp đỡ những nạn nhân và người thân của họ điều tra các vụ án oan, nhằm làm sáng tỏ sự việc. Không giống như tổ chức chuyên án, bộ tứ tài tình này tìm ra manh mối hung thủ bằng nhiều cách riêng biệt, đã phá được nhiều vụ hóc búa. Cũng chính sự giúp đỡ tận tình nhau, 3 người Hoàng Lộ Dương, Hồng Tuấn Viên và Lam Hải Phong rơi vào tình tay 3 rối ren, khiến mối quan hệ trở nên phức tạp.