Colossal (Cô Gái Và Gã Khổng Lồ) xoay quanh câu chuyện về Gloria (Anne Hathaway) – một người phụ nữ bình thường đang ở trong một tình cảnh vô cùng khó khăn: mất việc, bị bạn trai cũ tống ra khỏi nhà. Không thể trụ lại ở New York, Gloria đã buộc phải trở về quê nhà của mình. Khi nghe được tin tức về một con quái vật khổng lồ đang phá huỷ thành phố Seoul ở Hàn Quốc xa xôi, bỗng nhiên Gloria cảm thấy một mối liên kết kỳ lạ nào đó giữa cô ấy và sinh vật dữ tợn đó. Và khi mọi thứ dường như sắp vượt quá khả năng kiểm soát, Gloria đã quyết định phải tìm ra lý do để biết được vì sao một người phụ nữ bé nhỏ, đang phải vật lộn để có thể tồn tại như cô lại có khả năng quyết định vận mệnh của thế giới.